Garvan醫(yī)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，表觀遺傳變化是DNA控制的一種形式，它使人類發(fā)育晚期與癌癥相關(guān)的某些基因失活，已經(jīng)保存了4億多年。

研究人員發(fā)現(xiàn)，人類某些癌癥中的基因也存在于斑馬魚中 - 但在受精后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就會(huì)“沉默”。該研究揭示了我們的表觀遺傳學(xué)如何通過(guò)大的進(jìn)化距離調(diào)節(jié)基因，其中一些基因與生命后期的癌癥發(fā)展有關(guān)。它還揭示了斑馬魚中的表觀基因組“重置自身”與人類胚胎之間的顯著差異，這可能指導(dǎo)未來(lái)對(duì)表觀遺傳的研究。

“我們已經(jīng)證明，我們已經(jīng)保存了這一胚胎事件，可以切斷與人類癌癥相關(guān)的基因，”負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的發(fā)育表觀基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Ozren Bogdanovic博士說(shuō)。“這很有趣，我們?nèi)匀徊恢浪鼮槭裁磿?huì)發(fā)生，但它表明對(duì)人類健康的重要性是讓這些基因保持沉默?！?/p>

(資料圖)

該研究結(jié)果發(fā)表在Nature Communications雜志上。意外的親戚乍一看，人類和斑馬魚(一種原產(chǎn)于南亞的小魚類)幾乎沒(méi)有相關(guān)性 - 事實(shí)上，我們共同的進(jìn)化祖先可追溯到4億多年前。

但在遺傳上，斑馬魚和人類并沒(méi)有那么不同 - 我們共享大約70%的蛋白質(zhì)生成基因。Garvan領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)開始研究在胚胎發(fā)育過(guò)程中控制DNA如何“讀取”的表觀遺傳變化是多么保守。

基因部分受甲基化控制 - DNA標(biāo)記“阻斷”基因被讀取。

研究人員首先從發(fā)育中的斑馬魚胚胎中分離出原始生殖細(xì)胞，即精子和卵子的前體細(xì)胞，并生成全基因組亞硫酸氫鹽測(cè)序(WGBS)數(shù)據(jù) - 細(xì)胞中所有DNA甲基化的快照。

斑馬魚基因組的父親形象該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物和斑馬魚胚胎DNA甲基化的基本差異。在人類中，當(dāng)精子使卵子受精，然后再次逐漸甲基化時(shí)，這些DNA甲基化標(biāo)簽大多是“清掃干凈”，以保胚胎能夠正確發(fā)育。相反，斑馬魚胚胎保留了父親的甲基模式。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)斑馬魚的原始生殖細(xì)胞也不會(huì)重置其甲基化模式，而是繼承父系DNA甲基化模式。這與哺乳動(dòng)物原始生殖細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)形成對(duì)比，哺乳動(dòng)物原始生殖細(xì)胞經(jīng)歷了第二次“清掃”DNA甲基化標(biāo)簽。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)揭示了種系發(fā)育的分子原理，并強(qiáng)調(diào)斑馬魚是一種有用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停糜谘芯勘碛^遺傳特征如何在世世代代遺傳。

此外，研究人員在發(fā)育的四個(gè)階段篩選了斑馬魚胚胎中DNA是如何甲基化的。他們?cè)谑芫?4小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了68個(gè)在甲基化過(guò)程中早期關(guān)閉的基因。

“有趣的是，大多數(shù)這些基因都屬于一種叫做癌癥睪丸抗原的組織，”該研究的共同第一作者Ksenia Skvortsova博士說(shuō)?！拔覀兊难芯勘砻?，這些是斑馬魚和哺乳動(dòng)物中首先被"沉默"或被DNA甲基化靶向的基因?！?/p>

對(duì)古老機(jī)制的新見(jiàn)解編碼癌癥睪丸抗原(或簡(jiǎn)稱CTA)的基因僅在雄性睪丸中有活性，但在人類的所有其他組織中都被關(guān)閉。由于未知原因，CTA基因在一些癌癥中再次開啟，例如黑素瘤。

“哺乳動(dòng)物和魚類在開發(fā)胚胎方面有著截然不同的策略，”博格丹諾維奇博士說(shuō)?！暗?，盡管有這些非常不同的策略，但似乎CTA基因的控制在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中都是保守的。”

雖然這項(xiàng)工作為我們的進(jìn)化提供了新的視角，但它可能有可能影響人類健康的未來(lái)。針對(duì)CTA的藥物已經(jīng)被研究作為癌癥的潛在療法。目前的研究提供了更多證據(jù)，證明了CTA的重要性，以及它們?cè)谶M(jìn)化過(guò)程中的嚴(yán)格控制程度。