當(dāng)今社會(huì)老齡化日益嚴(yán)重，大量患者患有腦組織損傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中主要包括卒中引起的后遺癥。

盡管傳統(tǒng)上認(rèn)為，由于腦損傷導(dǎo)致的腦功能缺失難以完全恢復(fù)，但是在患者康復(fù)過程中，我們可以觀察到，患者的功能預(yù)后發(fā)生了一定程度的改善。也就是說，大腦在受到損傷之后有一定的自我恢復(fù)能力。

受傷區(qū)域的幸存神經(jīng)元不僅要頂住壓力繼續(xù)生存，還需要分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子，誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)重建和突觸組織再生。但是很遺憾，這種腦損傷誘發(fā)的神經(jīng)修復(fù)的分子機(jī)制還不明確。

(資料圖)

在昨天出版的《神經(jīng)元》雜志中，來自日本東京都醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了缺血性卒中后大腦自主修復(fù)的神經(jīng)機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，梗死周圍神經(jīng)元分泌的磷脂酶PLA2G2E介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝，是觸發(fā)大腦自主修復(fù)的關(guān)鍵。PLA2G2E代謝產(chǎn)生二高-γ-亞麻酸（DGLA）和15-羥基二十碳三烯酸（15-HETrE），誘導(dǎo)肽基精氨酸脫亞胺酶4（Padi4）的表達(dá)，進(jìn)而激活神經(jīng)元恢復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)。給小鼠使用15-HETrE可以促進(jìn)缺血性卒中后的大腦功能恢復(fù)。

磷脂酶A2（PLA2）家族是一類催化磷脂分解的酶，在細(xì)胞膜組成和功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。PLA2水解磷脂產(chǎn)生的游離脂肪酸可以參與細(xì)胞膜修復(fù)、細(xì)胞信號(hào)傳遞和炎癥調(diào)節(jié)等生理過程，不同亞型具有不同的組織分布和功能特點(diǎn)。

為了確定卒中后大腦恢復(fù)所必需的脂質(zhì)代謝物，研究人員對(duì)小鼠腦缺血后的脂肪酸及其代謝產(chǎn)物變化進(jìn)行了分析。主成分分析顯示，大多數(shù)脂肪酸在卒中發(fā)作后水平升高，發(fā)作3-6天后水平逐漸降低，但是DGLA水平在卒中發(fā)作后直到第6天，都處在升高狀態(tài)。

DGLA是PLA2的代謝產(chǎn)物。為了確定關(guān)鍵的PLA2亞型，研究人員統(tǒng)計(jì)了PLA2家族多種酶的時(shí)間依賴性表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Pla2g2e的mRNA表達(dá)水平在卒中發(fā)作后顯著增加。與野生型小鼠相比，Pla2g2e缺陷小鼠卒中發(fā)作后梗死體積增大。因此，研究人員判斷，PLA2G2E在缺血性卒中后的大腦功能恢復(fù)中起著重要作用。

進(jìn)一步對(duì)比發(fā)現(xiàn)，Pla2g2e缺陷小鼠的Padi4表達(dá)降低。而正常情況下，卒中發(fā)生后第2天開始，PADI4開始在幸存神經(jīng)元中表達(dá)。神經(jīng)元中的PADI4缺失會(huì)導(dǎo)致大腦功能恢復(fù)受損、梗死體積增加，還會(huì)加劇炎癥反應(yīng)。

研究人員還嘗試了尋找誘導(dǎo)神經(jīng)元PADI4表達(dá)的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物。與野生型小鼠對(duì)比，Pla2g2e缺陷小鼠的DGLA水平下降，補(bǔ)充DGLA可以恢復(fù)Pla2g2e缺陷小鼠的神經(jīng)功能缺陷，并且使PADI4陽性神經(jīng)元增加。在DGLA的代謝產(chǎn)物中，15-HETrE具有最強(qiáng)的PADI4誘導(dǎo)活性。

在小鼠卒中發(fā)作后24小時(shí)進(jìn)行15-HETrE給藥，可以顯著改善小鼠的神經(jīng)功能缺陷，減少梗死體積。

PLA2G2E和PADI4在人缺血腦梗死周圍神經(jīng)元中表達(dá)

在人類腦組織中，也可以觀察到梗死區(qū)域周圍幸存神經(jīng)元表達(dá)PLA2G2E和PADI4，但是非缺血性卒中患者的大腦區(qū)域未見表達(dá)。研究人員還分析了神經(jīng)元中PADI4的作用，發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育或突觸調(diào)節(jié)相關(guān)基因上調(diào)有關(guān)，PADI4缺失會(huì)導(dǎo)致這些基因表達(dá)水平降低。

總的來說，研究首次證明了梗死區(qū)域周圍神經(jīng)元分泌的PLA2G2E是介導(dǎo)缺血性卒中后大腦自主修復(fù)的關(guān)鍵，PLA2G2E的代謝產(chǎn)物DGLA和15-HETrE通過誘導(dǎo)神經(jīng)元PADI4表達(dá)，觸發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、突觸組織再生等神經(jīng)修復(fù)過程。

有報(bào)道稱，血清DGLA水平與心源性卒中或輕度認(rèn)知障礙有關(guān)。糖尿病、衰老和家族遺傳變異被認(rèn)為是DGLA缺乏的潛在關(guān)鍵因素。DGLA可以通過口服攝入，并且在大腦組織中積累，暗示著我們或許可以通過膳食療法來預(yù)防卒中或神經(jīng)認(rèn)知障礙。